| МедСайт.ру |
Нейрональный цероид-липофусциноз
СодержаниеЧто такое Нейрональный цероид-липофусциноз -Под термином «нейрональный цероид-липофусциноз» скрывается группа клинически и генетически гетерогенных нейродегенеративных заболеваний, характеризующихся внутриклеточным накоплением автофлюорисцирующих липопигментов в различных ультраструктурных локусах. Некоторые «синонимы» ряда заболеваний данной группы: болезнь Баттена, болезнь Перри, Шпильмейера-Шоенгрена болезнь, болезнь Бельшовского, болезнь Куфтса, болезнь Сантавуори-Халтиа. Первое упоминание о данном заболевании появилось в 1826 году, и принадлежит Stengel, описавшему первых 4 пациентов-сибсов из Норвегии. Первое клинико-патологическое описание принадлежит Batten от 1903 года, он же охарактеризовал NCL как «семейную нервно-мышечную дегенерацию». Также, Batten был первым, кто дифференцировал NCL и болезнь Тея-Сакса в 1914 году. примерно в это же время Vogt, Spielmeyer, Bielschwsky и Kufs также описывали пациентов старшего возраста с симптомами, сходными с описанными Batten. В1939 году Klenk отмечает возрастание содержания ганглиозидов у больных с «ювенильной амавротической идиотией» (раннее устаревшее название NCL, получишей в далнейшет такое название из-за того, что автофлюорисцирующие липопигменты напоминали цероид и липофусцин) В 1959 году Koppang были описаны несколько коренных жителей Англии, с фенотипом, характерным для пациентов с NCL. Первоначально считалось, что NCL – аутосомно-рецессивное заболевание, но в 1971 году Boehme обнарувает аутососмно-доминантный тип наследования в семье Parry проживающей в New Jersey. Однако полноценное изучение заболеваний данной группы началось с 1980-х, с развитием биохимии и молекулярной генетики. Согласно имеющимся данным в США насчитывается порядка 25,000 семей, с установленным диагнозом NCL. Международные данные: в финской популяции встречается с частотой 1:20,000 (NCL1); общемировая распространённость составляет 0,6-0,7 на миллион, 0,46 на 100,000 живых новорожденных (NCL2); 7 случаев на 100,000 живых новорожденных в Исландии. Отмечается наиболее высокая распространённость NCL в Скандинавских странах, особенно в Финляндии (немного более 1 на 100 или 1%). Патогенез (что происходит?) во время Нейронального цероид-липофусцинозаЛипофусцин - мелкий гранулярный золотисто-коричневый пигмент, образованный из фосфолипидов и белков. Состоит из : липиды 20-50% (на 75% - фосфолипиды) белки 30-60%, 9-20% негидролизуемые вещества, а также фрагменты мембран Липофусцин накапливается в организме животных и человека в норме, по мере их роста и старения. В зависимости от возраста, условий образования и места локализации различается по гистохимическим и ультраструктурным характеристикам, спектрам флуоресценции и поглощения, растворимости в органических растворителях. В цитоплазме в результате повреждения мембран цитоплазматических органелл из-за недостатка клеточных антиоксидантов, которые в норме предотвращают перекисное окисление липидов мембран органелл. Цероид - липопигмент, образующийся в макрофагах путем гетерофагии при резорбции липидов. Содержит нерастворимые в спирте ремнанты окисленных ЛПНП , который способен выдерживать лизосомальный гидролиз в макрофагах. Механизм образования цероида можно придставить следующим образом: после эндоцитоза липидов с образованием липофагосом, происходит их частичное переваривание во вторичных лизосомах с образованием третичных лизосом, или телолизососм, содержащив вещество, называемое цероидом. Симптомы Нейронального цероид-липофусцинозаПервоначально, классификация NCL основывается на возрасте манифестации заболевания, а также на симтоматике заболевания. Насчитывала 4 типа заболевания:
К настоящему моменту классификация дополнена данными генетических исследований и приняла следующий вид:
Данная таблица отражает основные классификационные позиции, на данный момент различают 10 типов NCL, для каждого из которых картированы гены, мутации в которых приводят данному заболеванию. Также отмечен тип наследования, и номер по MIM. Далее следует характеристика отдельных типов NCL. NCL 1,болезнь Сантавуори-Халтиа, инфантильный липофусциноз. Заболевание связано с мутацией гена 1р32, ответственного за синтез пальмитоил-протеин тироэстеразу-1, которая удаляет ацильные группы цистеина на липопротеидах ЭПС, в нейронах визуализируется осмиофильные гранулы. Различают следующие формы заболевания:
1968г. – Herbert et al. описал прогрессирующую энцефалопатию у ребёнка из финской семьи. 1973г. – Santavuori et Haltia описали основные клинические и морфологические особенности данной формы (микроцефалия, гипотония, гипервозбудимость, когнитивные расстройства, зрительная недостаточность, атаксия, экстрапирамидные нарушения, спастичность, миоклонус, потеря светового зрения, потеря моторных и социальных навыков к 2 годам, смерть к 6-13 годам).
1979г. – Becker в Германии описал ребёнка, у которого зрительные и ментальные расстройства начались к 3 годам, с предшествующими миоклоническими приступами. (снижение когнитивных функций, клинически напоминает NCL2, смерть к 10-13 годам).
1995 г. – описание принадлежит Philippart et al. и Hofman and Taschner. (потеря зрения и способности к приобретению новых навыков к 5-7 годам, клинически схожа с NCL3, нос поздним началом эпилептических приступов и более ранними моторными нарушениями).
2001 г. – Van Diggelen сообщает о 2 сёстрах, с началом NCL1 во взрослом возрасте и установленными мутациями гена РРТ1. 2007 г. – Ramadan et al. был описан случай NCL1 у 24-летней женщины. (манифестирует к 30 годам, психические нарушения с прогрессирующей когнитивной дисфункцией, атаксия, паркинсонизм, атрофия зрительного нерва, пациенты с данной формой заболевания доживают до 50 лет). Каждая из них характеризуется определёнными фенотипическими особенностями.
NCL 2, болезнь Jansky-Bielschowsky, поздний инфантильный NCL. Мутация гена 11р15.5, ответственного за синтез лизосомльного фермента трипептидил пептидазу 1, отщепляющую трипептиды с N-полипептидного конца. Наиболее выражена экспрессия данного гена в следующих тканях. Различают следующие формы:
1926г. – Hassin принадлежат первые данные о данной форме заболевания. 1957 г. - Seitelberger et al. определяют в литературе 28 случаев. (манифестирует в возрасте 2-4 лет, эпилептические приступы, снижение когнитивных функций, атаксия, миоклонус, экстрапирамидные расстройства, полная потеря зрения к 4-6 годам, смерть во второй декаде жизни или раньше)
1977г. – данная форма была впервые выделена Andermann et al. , ему же принадлежит описание 17 случает заболевания ( манифестация в 6-8 лет, прогрессирующее снижение когнитивной функции, судороги, атаксия, моторные нарушения, различные нарушения зрения, некоторые пациенты доживают до 40 лет). Синопсис заболевания.
NCL 3, болезнь Баттена,болезньВогта-Шпильмейера, болезнь Шпильмейера-Шагрена. Мутация гена 16р12.1, кодирующего белок, состоящий из 438 аминокислот, и являющийся частью митохондриальной мембраны. Наиболее частым видом мутации данного гена является 1.02-kb делеция. Различают
1904 г. – Баттен впервыеописал пациентов с данным заболеванием. (прогрессирующее снижение зрение с 4-7 лет, приводящее к полной потере зрения к 10 годам, дизартрия, снижение когнитивных функций, эпилептические приступы, псиические нарушения в виде нарушения социальной адаптации и идентификации, снижение внимания, повышенная агрессия, паркинсонзм, миоклонус, расстройства сна, нарушения пирамидной системы, можечковые нарушения, экстрапирамидные нарушения)
1995г. – Международное объединение по болезни Баттена сообщает об обнаружениипоциентов с замедленной манифетацией симптомов, характерных для данного заболевания. (характеризуется потерей зрения до 40 лет, симптоматика сходна с ювенильной формой, однако проявляется в более позднем возрасте). Клинический синопсис.
NCL 4a, болезнь Куфса, NCL взрослых. Мутация гена CNL4, ещё не картирован. Манифестирует данный тип, как правило, в возрасте 30 лет, однако имеются данные, согласно которым возможна манифестация и в возрасте 11 лет. 1925г. – Куфс впервые описал случай возрослого NCL,с проявлением заболевания в 26 лет и смертью пациента в 34 года. Выделяют два типа данного заболевания:
NCL 5, поздний инфантильный, финский вариант. Мутация гена 13q21.1-q32,кодирующего трансмембраннй белок, состоящий из 407 аминокислот. Первое описание болезни и дано Сантавуори в 1982 г. Он сообщил о 18 финских семьях, в которых имелись больные NCL. Манифестация в возрасте 4-7 лет, течение напоминает NCL2, но более медленное, смерть наступает во второй-третьей декаде жизни. Клинический синопсис.
NCL 6, вариабельный,поздний инфантильный, чешский или индийский вариант. Мутация гена 15q21-q23, кодирущего мембранный белок, состоящий из 311 аминокислот. 1997 г. – Sharp et al. Описывают 2 семьи с заболеванием, гистологически сходным с CNL2. Проявление симптомов как правило начинается от 18 месяцев до 8 лет в виде снижения или потери зрения, судорог, потеря моторных навыков к 4-10 годам, смерть во второй-третьей декаде жизни, клинически сходен с NCL2.
NCL 7. Заболевание вызвано мутацией в гене 4q28.1-q28.2, кодирующем предположительный лизосомальный мембранный переносчик. 1999 г. – Wheller et al. Описывает пациентов с т.н. турецким вариантом CNL. 2005 г. – Ranta изучает 7 турецких семей с данным заболеванием. Характеризуется атрофией зрительного нерва, атаксией, миоклоническими судорогами, церебральной и мозжечковой атрофией, расстройствами сна.
NCL 8, поздний инфантильный вариант, турецкий. Мутация гена 8pter-p22, кодирует трансмембранный протеин, состоящий из 286 аминокислот, локализонный на ЭПР. 1999 г. – Wheeller сообщает об обнаружении 6 пациентов с известным для NCL фенотипом, но не установленным локусом мутации. Для NCL8 определено 5 различных мутаций, но мисценс-мутация (R24G), приводит к прогрессирующей эпилепсии с задержкой умственного развития (PERM). Соответственно различают:
NCL 9. Данный тип описан в 2004 году Schulz на 2 сёстрах из Сербии и братьях из Германии. У сёстёр отмечалось снижение зрения, прогрессирующая атаксия и судороги в 4 года. К 10 годам бола утеряна способность к самостоятельной ходьбе. Сходная симтоматика наблюдалась и у 2-х братьев. Снижение когнитивных функций началось с 6 лет, атаксия и регидность отмечались с 9 лет. Младший из братьев умер в 15 лет от пневмонии,а старший, страдавший впоследствии дисфагией и галлюцинациями, скончался в возрасте 19 лет. Предположительно, ген ,мутация которого вызывает заболевание, кодирует белок, участвующий в регуляции активности дигидроцерамид синтетазы. Синопсис.
NCL 10. Врождённый, катепсин-D-дефицитный. Мутация гена 11p15.5, кодирующий катепсин D. Первые упоминания относятся к 1941 г. Norman и Wood, а также к 1954 г. Brown. Данная форма описана в 2006 году Steinfeld в группе из 25 детей с не идентифицированным CNL-подобным заболеванием. Характеризуется следующими признаками: микроцефалия, прогрессирующая потеря зрения, эпилептические приступы, эпилептический статус, атаксия, спастичность, регидность, церебральная атрофия. Диагностика Нейронального цероид-липофусцинозаВизуальные методы. МРТ:
ПЭТ:
МРС:
Другие методы. ЭЭГ:
ЭлектроРетиноГрамма:
Зрительные вызванные потенциалы:
Соматосенсорные вызванные потенциалы:
Лабораторные методы. Уровень ферментов: уровень PPT1 может быть определён в лейкоцитах, культуре фибробластов. PPT1 лимфобласттов <0.2 pmoles/min/mg (норма 1-3). TTP1 может быть измерена в лейкоцитах, культуре фибробластов, приблизительная активность 17,000 micromoles of aminoacids producted per hour per mg of protein. При LICNL активность ниже 4% от нормы. Для диагностики также применяется ДНК тестирование с определение мутантного гена. Гистологическое исследование.
Дифференциальная диагностика.
Лечение Нейронального цероид-липофусцинозаНа данный момент специфической патогенетической терапии не разработано. Лечение симптоматическое (антиконвульсанты), примение антиоксидантов безрезультатно, проводились попытки пересадки костного мозга – данная методика не оказалась действенной. Смотрите также: Заболевания твердых тканей зубов, Нейросенсорная тугоухость, Огнестрельные переломы в сочетании с дефектами мягких тканей конечности, Злокачественные опухоли нижней челюсти, Нейроциркуляторная дистония, нейроСПИД, Эстезионейробластома (нейроэпителиома обонятельного нерва), Ишемическая нейропатия у детей, Нейрофиброматоз у детей, Перелом верхней челюсти |
© МедСайт.ру